Lítio e Tratamento Psiquiátrico

Lítio e Tratamento Psiquiátrico Indubitavelmente, o Lítio para o tratamento do Transtorno Bipolar ainda é uma indicação reconhecida. | Farmacologia | Tratamentos |

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Embora o Lítio tenha sido utilizado no tratamento de várias condições neuropsiquiátricas nas últimas três décadas, é particularmente benéfico para o tratamento agudo da mania e, normalmente, para a profilaxia e tratamento da depressão nos pacientes bipolares. Os textos seguintes foram resumidos e compilados do Journal of Clinical Psychiatry 2000, 61 - suplemento 9, objetivando a atualização sobre a neurobiologia e a psicofarmacoterapia do Lítio.

A especificidade e resposta satisfatória do Lítio no Transtorno Bipolar do Humor pode ser útil na elucidação da fisiopatologia desse transtorno e, muito possivelmente, levar ao desenvolvimento futuro de drogas mais eficientes. Com base em revisão bibliográfica os autores participantes do Journal of Clinical Psychiatry 2000, 61 - suplemento 9*, atestam que o Lítio é, ainda hoje, a droga mais eficaz para o tratamento do Transtorno Bipolar.

O diagnóstico diferencial do Transtorno Bipolar de início na juventude pode ser complicado pela sintomatologia freqüentemente superposta ao Transtorno de Déficit de Atenção com Hiperatividade. Charles L. Bowden demonstra que o Lítio revolucionou tanto o tratamento quanto o estudo fenomenológico do Transtorno Bipolar e mostra também, que o Lítio é cada vez mais utilizado em regimes combinados de tratamento, freqüentemente permitindo doses menores e mais bem toleradas, aliadas aos benefícios complementares de drogas com diferentes perfis de ação. As fases depressivas do Transtorno Bipolar podem ser bastante incapacitante, com significativa comorbidade e associadas a elevado risco de suicídio, prejuízo funcional e redução da qualidade de vida. O autor e seu colega, Michael T. Compton, revisam as evidências atuais para manejo da Depressão Bipolar mais efetiva com lítio.
A depressão unipolar é uma grave doença recorrente, com elevada morbidade ao longo da vida e elevada mortalidade precoce devido ao suicídio. De acordo com Alec Coppen, vários ensaios duplo-cegos e controlados por placebo demonstram que o Lítio é eficaz na redução de recidivas das crises agudas em pacientes com depressão unipolar quando utilizado como terapia de manutenção.
Efeitos colaterais do Lítio são comuns, porém, geralmente benignos, reporta David L. Dunner. Esse autor divide os efeitos colaterais do Lítio em aqueles que;

– ocorrem precocemente no tratamento,
- aparecem tardiamente,
- são relacionados a interações com outras drogas e
- são devidos à sua toxicidade.

O reconhecimento e tratamento precoces dos efeitos colaterais são aspectos importantes da farmacoterapia com Lítio. Husseini K. Manji e colaboradores notaram que avanços recentes no conhecimento da biologia celular e molecular resultaram na identificação de dois recentes alvos de ação do Lítio. Essas descobertas podem exercer grandes impactos sobre o uso futuro deste cátion na biologia e medicina. Sugerem o uso do Lítio como agente neurotrópico e neuroprotetor no tratanento em longo prazo de transtornos do humor.
Em situações clínicas, uma avaliação do risco de suicídio deve preceder qualquer tentativa de tratar doenças psiquiátricas, adverte Kay Redfield Lamison. Ela discute outros fatores de risco para o suicídio e atesta que, com exceção do Lítio, pouco se sabe sobre contribuições específicas de tratamentos que possam reduzir as taxas de mortalidade em pessoas com graves Transtornos do Humor e, em particular, na Depressão Bipolar.
Como o risco de suicídio associa-se, preferentemente, a episódios depressivos ou bipolares mistos, Leonardo Tondo e Ross J. Baldessarini afirmam que a melhor proteção contra a Depressão Bipolar será a chave para reduzir o comportamento suicida no Distúrbio Bipolar. Sua revisão de 22 estudos, entre 1974 e 1998, mostra taxas de suicídio sete vezes menor em pacientes sob tratanento com Lítio, em longo prazo, do que nos pacientes que não estavam recebendo esse tratamento ou após a sua suspensão.
A eficácia do Lítio no tratamento da mania e da Depressão Bipolar e na reversão do quadro em pacientes não responsivos a antidepressivos está claramente bem estabelecida. Embora o perfil de tolerabilidade à droga não seja o ideal, há poucas dúvidas de que o Lítio tenha sido literalmente um salva-vidas para milhares de pacientes.
A Especificidade Psicofarmacológica do Íon LítioDe 1949, quando foi introduzido no arsenal terapêutico da psiquiatria até hoje, o Lítio foi avaliado no tratamento de várias condições neuropsiquiátricas mas, indubitavelmente, é no tratamento do Transtorno Bipolar que se tornou mais eficaz e indicado. Isso sugere que ele possua especificidade para o tratamento desse transtorno.
Os achados em pesquisas que atestam a eficácia do Lítio são muito relevantes, visto que a compreensão de seu mecanismo de ação no Transtorno Bipolar possa ser a chave para a elucidação de sua fisiopatologia e para o desenvolvimento de tratamentos mais modernos e eficazes. Os autores revisam os dados publicados sobre a eficácia do Lítio no Transtorno Bipolar e em várias outras condições neuropsiquiátricas e também os dados disponíveis sobre anticonvulsivantes e agentes terapêuticos mais modernos no tratamento desta condição.
O Lítio é, em geral, a droga mais eficaz para o tratamento da Mania Aguda, produzindo melhora em cerca de 70 a 80% dos pacientes. As taxas de resposta variam em diferentes tipos de Transtorno Bipolar. Nos estados maníacos puros e típicos o Lítio é muito eficaz, enquanto nas manias de tipo mista, atípica e/ou secundária ou reativa, as taxas de resposta tendem a ser mais baixas, com descrições de valores entre 29 e 42%. Em conclusão, o Lítio é a droga mais eficaz nos quadros típicos, sugerindo especificidade nessa condição.
Muitos estudos, tanto abertos quanto controlados, têm documentado a eficácia do tratamento com Lítio na profilaxia das fases maníaca e depressiva do Transtorno Bipolar. As características clínicas de estados maníacos clássicos e mania seguida de eutimia ou depressão predizem um bom prognóstico para a profilaxia com Lítio. A presença de história familiar de transtornos de humor também é um fator positivo de resposta. Porém, estados mistos, quadros disfóricos, cicladores rápidos, grande número de episódios anteriores e mania secundária a comorbidades podem indicar resposta pobre ao Lítio. Desse modo, o Lítio pode ser considerado altamente eficaz nos Transtornos Bipolares de tipos I e II (DSM.IV).
Na depressão por Transtorno Bipolar, o Lítio apresenta bons resultados, porém não é tão eficaz quanto antidepressivos. Pode ser usado em combinação com antidepressivos além de ser mantido em manutenção para profilaxia de novos surtos. Na Depressão Unipolar, é menos efetivo do que na bipolar, porém é a droga mais utilizada na potencialização dos antidepressivos, nos casos de depressão resistente.
No Transtorno Esquizoafetivo, quanto mais proeminente o componente afetivo, mais evidente é o benefício do Lítio. Na Esquizofrenia, o Lítio parece ser um bom coadjuvante nos casos de aceleração psicomotora e de periodicidade.
O Lítio mostra efeitos benéficos nos casos de agressividade, em particular, na agressividade cíclica. Nos abusos de álcool e drogas ilícitas, há relatos em estudos abertos de algum benefício, embora não sejam dados controlados. O mesmo pode ser referido em relação aos transtornos alimentares, compulsividade e estados de hipersonia.
Outros agentes terapêuticos têm sido descritos no tratamento do Transtorno Bipolar: entre eles, os anticonvulsivantes, tais como a carbamazepina, o valproato, lamotrigina e gabapentina, os bloqueadores de canal de cálcio (verapamil e nimodipina) e os antipsicóticos haloperidol, risperidona, olanzapina, aripipazol.
Quaisquer desses agentes descritos podem ser associados ao Lítio, existindo base científica sugerindo benefício adicional, porém, ensaios clínicos mais sistemáticos são necessários para o desenvolvimento de uma terapia combinada mais racional.
O Transtorno Bipolar e o Transtorno de Déficit de Atenção com Hiperatividade em Crianças e AdolescentesA relação entre Transtorno Bipolar e Transtorno de Déficit de Atenção com Hiperatividade (TDAH) em crianças e adolescentes, recentemente, foi um dos tópicos mais intensamente debatidos na literatura sobre psiquiatria infantil. O centro do problema é saber se um grande número de crianças com Transtorno Bipolar não está sendo reconhecido ou está sendo erradamente diagnosticado.
O diagnóstico diferencial do Transtorno Bipolar de início na juventude pode ser complicado por muitos fatores. Mas os dilemas clínicos mais comuns parecem surgir da superposição da sintomatologia com TDAH e as diferentes estratégias de tratamento que esses diagnósticos implicam. Há semelhanças e diferenças entre esses transtornos no que diz respeito à fenomenologia, epidemiologia, história familiar, exames de imagem cerebral e resposta ao tratamento.
Uma série de estudos de Harvard indica que a freqüência do Transtorno Bipolar em jovens pode ser muito maior do que previamente publicado. Com base em questionários administrados na clínica de diagnóstico e acompanhamento de TDAH, 22% dos pacientes preencheram critérios para Transtorno Bipolar, elevando-se para 30% se os pacientes tivessem o TDAH com comorbidade com Transtorno de Desafio e Oposição.
Os critérios diagnósticos pela DSM-IV para Transtorno Bipolar e TDAH sobrepostos com sintomas, tais como loquacidade, distração e agitação psicomotora podem ser difíceis de serem discernidos clinicamente, assim como também a "reduzida necessidade de sono", encontrada tanto no Transtorno Bipolar como em muitos casos de TDAH. A mesma dificuldade de diagnóstico aparece quando consideramos o fenômeno da "fuga de idéias", indício de pensamento acelerado presente tanto no Transtorno Bipolar como no TDAH e traduzido como "dificuldade em manter a atenção".
Confusão pode ainda surgir ao analisarmos o "excessivo envolvimento em atividades agradáveis com elevado potencial de conseqüências dolorosas", comum no Transtorno Bipolar, contra a "impulsividade" no TDAH. Outras características desses transornos que se superpõem são os prejuízos nos relacionamentos sociais e familiares, no desempenho escolar e na auto-estima.
No entanto, apesar da considerável sobreposição de sintomas entre essas duas patologias, alguns critérios revelam um bom poder de discriminação entre elas. No maior estudo bem-controlado existente até o momento, Geller e colaboradores examinaram 60 crianças com Transtorno Bipolar e 60 com TDAH e verificaram que a elevação do humor ocorreu em 87% das crianças com Transtorno Bipolar e em apenas 5% daquelas com TDAH. O sentimento de grandiosidade ocorreu em 85% das crianças com Transorno Bipolar versus 7% das com TDAH. Diminuição da necessidade de sono, fuga de pensamentos e hiper-sexualidade também foram relatados como sendo muito mais comuns no Transtorno Bipolar do que no TDAH.
Mas, mesmo com essas observações, as distinções clínicas são bastante complicadas pelo fato de que, tanto o Transtorno Bipolar quanto o TDAH, são altamente comórbidos com outras alterações, tais como o Transtorno de Desafio e Oposição ou os Transtornos de Conduta. Além disso, o TDAH é bastante comum em jovens com Transtorno Bipolar.
O seguimento desses pacientes, a história familiar bem detalhada (ambos são transtornos hereditários) e a presença ou ausência de episódios discretos de mania são pontos-chave na definição diagnóstica. O TDAH é o mais comum na infância, ocorrendo em 3 a 5% dessa população e, ao contrário, somente 20% dos adultos com Transtorno Bipolar iniciam seus sintomas antes dos 19 anos e, em apenas 0,5% deles, antes dos 10 anos. Se 22% das crianças que têm TDAH evoluem com Transtorno Bipolar, isso significa 0,88% de prevalência, ou seja quase a totalidade deste quadro (a prevalência do Transtorno Bipolar é, em média, 1 %).
Nos exames por imagem do cérebro, embora haja alguma sobreposição de comprometimento, tais como em áreas do cerebelo e gânglios basais, os achados são divergentes, especialmente nas regiões temporal e medial, as quais estão alteradas no Transtorno Bipolar e normais no TDAH.
Em termos de tratamento, o Lítio, a carbamazepina e o valproato são largamente utilizados como estabilizadores de humor na esfera pediátrica, embora só o primeiro tenha aprovação pelo FDA para o Transtorno Bipolar em crianças e adolescentes acima dos 12 anos, com suporte de poucos estudos clínicos existentes. Para o TDAH, o uso de estimulantes, tais como o metilfenidato, a dextroanfetamina e a associação dessa com a anfetamina são as drogas mais usadas, com eficácia elevada. Respostas ausentes ou atípicas devem suscitar uma reavaliação diagnóstica.
A Eficácia do Lítio na Mania e na Terapia de Manutenção do Transtorno BipolarO Lítio foi introduzido em 1949, como tratamento para a mania, sendo essa, ainda, a mais forte evidência de sua eficácia. Alcançou resultados consistentemente melhores no tratamento da mania do que os neurolépticos e a carbamazepina e resultados equivalentes aos do divalproato de sódio. Sua eficácia na Depressão Bipolar permanece estudada de forma limitada. O Lítio fornece, também, benefícios na profilaxia.
Evidências convergentes de estudos clínicos e em animais indicam que um dos principais efeitos comportamentais do Lítio é a redução da atividade motora. O Lítio está sendo cada vez mais utilizado em regimes combinados de tratamento, permitindo assim, o uso de doses menores e mais bem toleradas, e com benefícios adicionais. A evidência mais forte da eficácia do Lítio ocorre no tratamento da Mania Aguda.
Diversos estudos controlados por placebo foram positivos. 0 Lítio foi comparado a antipsicóticos e anticonvulsivantes no tratamento da Mania e considerado consistentemente superior às drogas antipsicóticas em ensaios randomizados e duplo-cegos. No maior estudo controlado sobre o uso do Lítio na mania, e o único com grupo paralelo, o Lítio foi comparado ao anticonvulsivante divalproex e ambas as drogas foram significativamente superiores ao placebo. Esses resultados são particularmente dignos de nota, tendo em vista que os pacientes estavam gravemente doentes, com mais de um terço deles apresentando sintomas psicóticos. Nenhum neuroléptico foi permitido, e apenas lorazepam ou hidrato de cloral puderam ser associados durante os primeiros dez dias do estudo.
Em outra comparação randomizada cega do Lítio com o valproato, as drogas foram igualmente eficazes, com melhora moderadamente maior, ainda que não significativa, entre os pacientes tratados com Lítio. No pequeno número de comparações com a carbamazepina, o Lítio foi superior ou, no mínimo, igualmente eficaz. Esses estudos não foram controlados com placebo. O Lítio foi considerado superior ao bloqueador de canais de cálcio verapanil, no único estudo comparativo randomizado.
A resposta dos quadros agudos ao Lítio parece ser do tipo tudo ou nada, ou seja, a maioria dos pacientes responsivos apresenta grande controle do quadro, enquanto os não-responsivos pouco se modificam. Os fatores associados com boa resposta são o uso prévio positivo, a sintomatologia maníaca pura e de gravidade leve a moderada, poucos episódios polares, a ausência de cursos de ciclos rápidos, de sintomatologia psicótica, de abuso de drogas e de comorbidades.
As evidências da eficácia do Lítio no tratamento de manutenção do Transtorno Bipolar também são fortes. Diversos estudos controlados por placebo foram positivos. O Lítio foi comparado a antipsicóticos e anticonvulsivantes e considerado consistentemente superior ou, no mínimo, igual às drogas antipsicóticas, em ensaios randomizados e duplo-cegos.
Em estudos controlados, o Lítio foi comparável ao anticonvulsivante divalproato de sódio, em termos de eficácia, porém com taxa de descontinuação superior. No pequeno número de comparações com a carbamazepina, o Lítio foi superior ou, no mínimo, igualmente eficaz. Análises longitudinais também falam a favor da eficácia do Lítio na profilaxia do Transtorno Bipolar.
Os fatores associados com boa resposta ao uso crônico são uso prévio positivo, sintomatologia maníaca pura e de gravidade leve a moderada, poucos episódios polares, litemias maiores ou iguais a 0,8 mEq/L, ausência de cursos de ciclos rápidos, de sintomatologia psicótica, de abuso de drogas e de comorbidades.
Em termos de ação sobre suicídio, o Lítio, em metanálise dos diversos ensaios clínicos, mostrou redução de cerca de sete vezes na ocorrência desse quadro, com alto significado estatístico. Nenhum outro fármaco demonstrou essa ação, até a atualidade.
0 Lítio tem uma dose tóxica superior a 3,0 mEq/L, enquanto que a dose terapêutica situa-se entre 0,8 e 1 ,2 mEq/L, e isso traz algum cuidado no manuseio. A incidência de descontinuação precoce tem se mostrado elevado, em decorrência da tolerabilidade, o que tem sido observado em ensaios abertos. Alterações cognitivas, dificuldades motoras, tremores, ganho de peso e anormalidades gastrintestinais são os efeitos mais comuns. As estratégias mais utilizadas, nesses casos, são modificar a formulação, reduzir a dosagem, associar com outras drogas ou modificar para outro agente terapêutico.
O Lítio na Depressão Unipolar e na Prevenção do SuicídioA depressão unipolar é uma grave doença recorrente, com elevada morbidade, ao longo da vida e mortalidade prematura por suicídio. Após um episódio de depressão que respondeu ao tratamento, os pacientes necessitam de continuidade do tratamento por um período considerável de tempo para prevenir recidivas.
A maioria dos autores, em consenso, recomenda um período de cerca de seis meses de tratamento, após a recuperação clínica, mas muitos já estão optando por um ano ou mais. Enfatizam, também, que esse período é arbitrário e que o final do período de manutenção necessário pode apenas ser determinado por tentativa e erro, isto é, pela interrupção do tratamento e observação do paciente para ver se há recidiva.
As declarações de consenso reconhecem atualmente que, se os pacientes tiverem apresentado dois ou três episódios prévios, as chances de nova recidiva são tão grandes que o tratamento de manutenção deve se estender por prazo mais prolongado ou, quiçá, pela vida toda.
Numerosos ensaios duplo-cegos, controlados por placebo, demonstraram que o Lítio é muito eficaz na redução das recidivas, quando administrado como terapia de manutenção. Ele é também muito eficaz quando administrado como terapia de manutenção, após a eletroconvulsoterapia. Pode ser administrado uma vez por dia, à noite, e ensaios controlados mostraram um nível plasmático de Lítio em 12 horas entre 0,5 e 0,7 mmol/L, como sendo o mais eficaz, com poucos efeitos colaterais.
A redução da morbidade afetiva e da hospitalização em pacientes com litemias < 0,79 mEq/L foi de 34,2% ( p < ,05 ). Estudos de longa duração sobre tratamento de manutenção com Lítio mostram baixa freqüência de suicídios: 1,3 suicídios por 1.000 pacientes/ano. Esse número é muito menor que o de estudos comparativos de longa duração, da depressão não tratada, que mostram cerca de 5,4 suicídios por 1.000 pacientes/ano.
Lítio no Tratamento da Depressão BipolarOs transtornos bipolares tipos I e II afetam, aproximadamente, 0,8% e 0,5% da população adulta, ao longo da vida. O termo Depressão Bipolar refere-se a um Episódio de Depressão Maior que ocorre num paciente que preenche critérios para Transtorno Bipolar tipos I ou II. Nesses quadros, tais episódios são freqüentemente caracterizados por períodos de duração mais breve, quando comparado àqueles da depressão, seja unipolar ou bipolar, e podem envolver início mais rápido, anergia, lentificação psicomotora e sintomas neurovegetativos reversos (hipersonia e hiperfagia).
A história familiar de Transtorno Bipolar e Episódios Depressivos de início precoce são indicadores de que o paciente com depressão possa estar sob risco de Transtorno Bipolar, incluindo hipomania ou mania induzida por antidepressivos.
As fases depressivas do Transtorno Bipolar podem ser muito incapacitantes. Com base em um seguimento de 18 meses, Keller e colaboradores notaram que a probabilidade do paciente permanecer doente por um ano ou mais foi de 7% para pacientes com Mania, comparado com 22% para pacientes com Depressão.
Ampla gama de estudos mostra que 25 a 50% dos pacientes bipolares tentam o suicídio, pelo menos, uma vez. Em uma revisão de estudos de seguimento, 15% dos pacientes cometeram suicídio. Esta taxa é pelo menos 30 vezes superior à taxa encontrada na população geral.
Embora não seja tangível nem ético conduzir estudos duplo-cegos sobre a redução de suicídios, a evidência maciça mostra redução na morbidade no tratamento com Lítio e sugere o tratamento sistemático em longo prazo com Lítio na Depressão Unipolar, a fim de reduzir consideravelmente a taxa de suicídio. Os psiquiatras devem ser treinados para serem capazes de prolongar ao máximo o período de uso do Lítio, pois o seu benefício vale a pena.
O tratamento da Depressão Bipolar representa uma área relativamente pouco estudada na psiquiatria clínica. Os autores revisaram as evidências atuais para o manejo da Depressão Bipolar. As referências para essa revisão foram obtidas através de pesquisas pela MEDLINE da literatura médica em relação a assuntos pertinentes ao tratamento da Depressão Bipolar. Os termos de pesquisa incluíram Depressão Bipolar, antidepressivo e Transtorno Bipolar. Apenas publicações em inglês foram revisadas.
O Lítio pode ainda ser apropriado para o tratamento inicial para a fase depressiva do Transtorno Bipolar, obtendo-se respostas ao redor de 79%. Outros estabilizadores do humor demonstraram também eficácia em pesquisas preliminares. Os anticonvulsivantes também têm sido pesquisados com esse intuito, como por exemplo, a Carbamazepina cujo efeito antidepressivo é algo inferior ao Lítio, podendo ser potencializada por esse; o Valproato de Sódio (ou Ácido Valproico), que parece ser mais eficaz no tratamento da Mania do que no da Depressão, com um efeito antidepressivo fraco a moderado; a Lamotrigina, que apresenta resultados preliminares promissores e a Gabapentina, que poderá vir a ser uma opção de segunda linha para essa indicação.
Dentre os antidepressivos, os inibidores seletivos da recaptação da serotonina podem estar associados ao Lítio com menor risco de indução de hipomania, mania e ciclagem rápida, em comparação aos antidepressivos tricíclico. Os inibidores da monoaminoxidase devem ser considerados como escolha em pacientes com Depressão Bipolar Anérgica.
A terapia eletroconvulsiva mostrou ser muito eficaz em pacientes com quadros graves e com risco de suicídio ou alterações psicóticas. As demais formas de tratamento, incluindo psicoterapia, privação de sono, fototerapia e drogas mais modernas, necessitam ainda de pesquisas adicionais.
Embora o tratamento da Depressão Bipolar possa ser uma tarefa clínica difícil, os esquemas de tratamento estão se tornando mais numerosos e adequados. Pesquisas adicionais, especialmente sob forma de ensaios randomizados controlados, são necessárias.

O Lítio parece diminuir a chance de demência
Tem sido cada vez mais cogitado que o lítio teria capacidade neuroprotetora, reduzindo assim o risco de desenvolvimento de demência na senilidade. Algumas conclusões puderam ser extraídas de um estudo de comparação entre todos os pacientes que receberam lítio em tratamento psiquiátrico na Dinamarca entre janeiro de 1995 e dezembro de 2005 (10 anos) e uma amostra aleatória da população geral.

Tal estudo avaliou 16.238 pacientes que compraram lítio nas farmácias da Dinamarca em comparação com 1.487.177 pessoas da população geral que não compraram essa substância.

As pessoas que continuaram comprando o lítio, indicativo de que continuaram o tratamento à base dessa substância, a taxa de demência de Alzheimer diminuiu até ao nível da população geral. O mesmo não se observou com compradores de anticonvulsivantes. O trabalho concluiu que a taxa de demência manteve-se a mesma da população geral em pessoas com tratamento continuado com lítio.

Outros estudos mostraram que o lítio pode ser útil no tratamento da Doença de Alzheimer. Investigações experimentais mostraram que o lítio é capaz de induzir maior produção de uma proteína neurotrófica protetora, BDNF, a qual se encontra diminuída em portadores da Doença de Alzheimer.
Esse estudo acompanhou variações nos níveis de BDNF durante 10 semanas. Pacientes com Alzheimer e tratados com lítio tiveram um aumento nos níveis de BDNF e melhora na cognição. O aumento de BDNF teria um efeito neuroprotetor, melhorando assim o déficit cognitivo próprio dessa doença.

Texto baseado na Resenha de Neuropsiquiatria, resumo dos artigos da revista Journal Clin Psychiatry, 2000: 61 (sup 9) dos autores: Alec Coppen, Charles B. Nemeroff, Charles L. Bowden, Jai N. Giedd, Jair C. Soares e Samuel Gershon, Kay R. Jamison, Michael T. Compton, Robert H. Lenox

para referir:
Ballone GJ, Moura EC - Lítio e Litioterapia, in. PsiqWeb, Internet, disponível em www.psiqweb.med.br, revisto em 2008.