terça-feira, 6 de agosto de 2013

A memória dos neurônios

Envelhecimento

A memória dos neurônios

Drauzio Varella


neuronio1_ktsimage_destaque1Somos muito apegados à vida. Salvo nas crises de depressão psicológica grave, desistir ativamente de viver é acontecimento raríssimo. Embora alguns jurem que se perderem as pernas, a visão, um ente querido ou se tiverem uma doença incurável preferirão morrer, quando tais eventos ocorrem, rapidamente mudam de idéia.
Como médico, acompanhei inúmeros pacientes que enfrentaram situações típicas daquelas em que costumamos dizer: “Se isso acontecesse comigo, eu queria morrer!” Em quase trinta anos de cancerologia, no entanto, ouvi tal pedido apenas três vezes. Não me refiro, é lógico, às súplicas inconsequentes dos momentos de dor lancinante, cansaço extremo ou gripe forte, como chegam a fazer os mais dramáticos. Falo de três pessoas lúcidas, sem dores ou outra aflição aguda, que se sentaram diante de mim para dizer: “Doutor, chega, por favor”. Ainda assim, a esse pedido seguiram-se vários dias de hesitação e arrependimento, nos três casos.
A intensidade do apego à existência tem raízes evolucionistas. Nos 3,5 bilhões de anos em que a vida caminhou pela Terra até nascermos você e eu, nossos antepassados competiram ferozmente pelas reservas alimentares, cresceram e multiplicaram-se. No decorrer desse tempo, milhões de gerações de indivíduos que lutaram com mais determinação pela sobrevivência deixaram mais descendentes, e esses herdaram as características genéticas dos pais. Por isso, agarrar-se à vida a qualquer preço é característica fundamental de todas as espécies que habitam o planeta.
Há, entretanto, algumas situações humanas em que a lei da sobrevivência a qualquer preço talvez não mereça ser respeitada, na visão da maioria. É o caso da deterioração do sistema nervoso central. Poucos de nós encontraríamos justificativa para viver numa cama, com descontrole esfincteriano, na dependência total dos outros, sem reconhecer os filhos ou entender qualquer palavra ao redor, para sempre. E, pior, sem condições físicas sequer para dizer: “Chega, pelo amor de Deus”.
Expectativa de vida
O século 20 trouxe um aumento da expectativa de vida ao nascer, sem paralelo na história da humanidade. Em 1900, a média de vida na Europa desenvolvida era 45 anos. Hoje, está por volta de 80 em diversos países. Nos 5 milhões de história do Homo sapiens, jamais aconteceu tal feito: em apenas 100 anos, quase dobrar a vida média da espécie. Esse recorde nos deixa curiosos: quanto viverão nossos filhos? E os netos, então?
No momento, duas linhas de pensamento dividem a ciência:
1) A primeira acha que existe limite de duração para o corpo humano. Para eles, a vida média da população nos países industrializados vai ficar ao redor de 85 anos.
Chegaram a essa conclusão analisando os índices de mortalidade associados às principais doenças modernas. A conclusão foi pessimista: nem acabando com as mortes por câncer, doença cardiovascular e diabetes, a média de vida da humanidade ultrapassaria 95 ou 100 anos.
2) Para o segundo grupo, não há limite inerente à duração da vida humana. Contando com os avanços científicos que virão, uma criança nascida hoje poderá viver 100 ou 110 anos; talvez mais.
A discussão entre as duas correntes está longe de acadêmica; dela depende o futuro das políticas sociais dos países. Nos Estados Unidos, em 1990, para cada 100 trabalhadores de 18 a 64 anos, havia 20 aposentados com mais de 65 anos. Se as projeções estiverem corretas, com o aumento da longevidade, os mesmos 100 trabalhadores terão que pagar aposentadoria para 36 aposentados, em 2050.
Vamos admitir a hipótese de que as previsões mais otimistas estejam corretas: que possamos viver mais de 100 anos e receber regularmente nossos salários mensais. Nesse caso, será fundamental investirmos na melhora da qualidade de vida na velhice. Para tanto, podemos reduzir o número de calorias ingeridas, aumentar a atividade física e evitar muitas doenças preveníveis. Mas, como preservar a memória e a agilidade intelectual? Como manter a integridade do sistema nervoso central se é sabido que os neurônios morrem à medida que envelhecemos?
A resposta virá depois de uma explicação de ciência básica.
A morte dos neurônios
Em 1955, H. Brody publicou, em Nova York, o primeiro estudo que deu suporte à convicção de que os neurônios são destruídos com o passar dos anos. Tomou 20 cérebros de indivíduos cujas idades variavam entre alguns meses e 95 anos. Fez cortes histológicos desses cérebros, corou-os com uma substância que deixa os neurônios bem visíveis e contou-os numericamente. Brody encontrou perda significante de neurônios com a idade, inclusive em áreas essenciais para manter a capacidade de planejamento e em centros que controlam a percepção de estímulos sensoriais.
Estudos posteriores mostraram que no córtex cerebral, estrutura sem a qual não haveria por que termos orgulho da condição humana, até 40% dos neurônios desaparecem com a idade. Em centros ligados à gênese e controle das emoções, a perda atingiria 25% a 50%.
Com o advento das técnicas mais modernas para obtenção de imagens radiológicas, como a tomografia computadorizada e a ressonância magnética, foi possível a obtenção de radiografias nítidas do sistema nervoso central. Empregando essa tecnologia, diversos autores documentaram redução do volume cerebral com a idade.
Em 1992, S. Rapoport, do National Institute on Aging, estudando ressonâncias magnéticas cerebrais de homens de diferentes idades, concluiu que o volume total do cérebro diminui 10% nos homens com mais de 60 anos, quando comparado com o grupo de 25 anos ou menos. Rapoport e seu grupo afirmaram que as imagens obtidas sugerem redução das dimensões da massa cinzenta, camada cerebral onde se situam os corpos dos neurônios (os neurônios parecem aranhas, com um corpo central e muitas patas compridas, chamadas axônios, que estabelecem conexões à distância com outros neurônios).
Estudo semelhante conduzido por M. de Leon na Universidade de Nova York, comparando imagens cerebrais de jovens de 20 a 30 anos, com as de adultos de 60 a 70, mostrou que a redução de volume, embora pequena, era significante e comprometia não só a massa cinzenta, mas também a branca, situada mais internamente e que contém os axônios.
Essas evidências experimentais explicam a deterioração neurológica progressiva de grande parte das doenças da senectude: Alzheimer, demência senil, Parkinson e tantas outras. O que não conseguem explicar são os casos dos idosos lúcidos. A perda de tantos neurônios afetou a qualidade dos contos de Jorge Luís Borges? Os quadros de Matisse?
Embora não explicasse a velhice inteligente, a teoria da morte continuada dos neurônios forneceu as bases anatômicas para a impressão geral de que a idade estaria irreversivelmente ligada ao descontrole motor, à perda da memória e do controle emocional.
A vida dos neurônios
A teoria da morte inexorável foi seriamente contestada, pela primeira vez, por H. Haug, da Universidade de Lübeck, na Alemanha. Num estudo com 120 cérebros, Haug fez uma observação simples: o tecido cerebral encolhe, quando cortado e corado para os exames de rotina no microscópio. E mais, o tecido jovem encolhe mais do que o velho. A partir daí, Haug desconfiou de que as ideias anteriores poderiam estar incorretas: se esticarmos uma borracha contendo dez alfinetes, eles vão parecer mais separados do que se deixarmos a borracha contrair. Com a densidade dos neurônios aconteceria a mesma coisa: nas lâminas de tecido cerebral infantil, mais retrátil, os neurônios apareceriam mais próximos, concentrados. No velho, tecido menos retrátil, neurônios mais separados, densidade menor.
A partir da publicação desse trabalho, em 1984, a conclusão de que a idade estaria irreversivelmente associada à perda neuronal sofreu o primeiro abalo: talvez fosse devida a mero artefato histológico.
O achado instigou a curiosidade dos neurocientistas. Nos anos que se seguiram, vários laboratórios se dedicaram ao estudo da questão, alguns procurando desenvolver métodos de processamento do tecido nervoso que evitassem o “encolhimento”; outros tentando corrigir os erros de medida provocados por esse fenômeno. Os resultados foram conflitantes até que, em 1987, ocorreu o segundo abalo na teoria da morte neuronal obrigatória.
Nesse ano, o grupo de R. Terry, da Universidade da Califórnia, mostrou que havia outro problema com os trabalhos que serviram de base para a crença na morte de neurônios: os cérebros mais velhos empregados nos primeiros estudos, seriam realmente de idosos sadios ou haveria casos de Alzheimer e demência senil entre eles, doenças definitivamente associadas à perda de células cerebrais?
O argumento do grupo de Terry era consistente: à época da publicação daqueles estudos iniciais, os métodos para caracterizar essas patologias cerebrais eram antiquados, muito menos sensíveis do que os modernos. Sem perceber, os pesquisadores teriam incluído idosos já doentes em seu material, influenciando os resultados finais.
Para demonstrar que estavam certos, Terry e seu grupo estudaram 51 cérebros de pessoas consideradas normais, depois de submetê-las a uma bateria exaustiva de testes de avaliação da capacidade intelectual. Encontraram diminuição no número de neurônios longos, com a idade. Em compensação, notaram um aumento dos curtos. Os neurônios encurtam, mas não morrem, concluíram.
No mesmo ano, Coleman e Flood publicaram uma revisão rigorosa dos trabalhos anteriormente publicados e concluíram que a teoria da morte dos neurônios com a idade havia sido estabelecida com base em trabalhos experimentais que apresentavam problemas técnicos capazes de comprometer as conclusões finais.
Com o advento de técnicas tridimensionais, mais precisas para a contagem de neurônios, diversos pesquisadores demonstraram que o envelhecimento não está associado à perda inevitável de neurônios, salvo em condições patológicas:
1) A. Peters e M. Moss da Universidade de Boston estudaram os cérebros de macacos rhesus, espécie de macacos com organização social caracterizada por rígida hierarquia e machos-dominantes ditatoriais. Em mais de dez anos de pesquisas, nas quais foram contados neurônios em áreas cerebrais ligadas à visão, controle motor e resolução de problemas complexos, os autores não conseguiram demonstrar que houvesse perda significante de neurônios com a idade.
Em artigo publicado na revista Science, em 1996, Peters afirmou: “Quando começamos a estudar os macacos, assumimos que haveria perda de neurônios do córtex cerebral, com a idade. Levou muito tempo para descobrirmos que não há”.
2) Nos últimos 20 anos, J. Morris e L. Berg, da Universidade de Washington, estão acompanhando 200 pessoas idosas que eram saudáveis ao entrar no estudo. Anualmente, os pesquisadores testam as habilidades cognitivas de cada indivíduo e entrevistam seus familiares na tentativa de identificar sinais precoces de demência senil. Quando os participantes do estudo morrem, os pesquisadores examinam o tecido cerebral e contam os neurônios presentes numa área cerebral crítica para a retenção da memória. Em pessoas com idades de 60 a 90 anos, os autores não foram capazes de demonstrar diferenças no número de neurônios presentes nessa área.
Em contraste, estudos da mesma área conduzidos entre portadores de doença de Alzheimer avançada mostram perdas de até 65% dos neurônios e, em casos de demência senil, 50%. Esses números deixam claro que nas doenças neurodegenerativas a perda de neurônios está definitivamente associada às deficiências neurológicas que as caracterizam.
3) Em 1993, o grupo de M. Albert, de Harvard, analisou as ressonâncias magnéticas cerebrais de 70 indivíduos saudáveis de diferentes idades. Comparando as dimensões das diversas áreas cerebrais entre indivíduos com idade de 30 a 80 anos, os autores não encontraram diferença nas dimensões da substância cinzenta e apenas 8% de redução no volume da substância branca dos mais velhos. Na conclusão do trabalho Albert diz: “Pensava-se que nós perdíamos neurônios cada dia de nossas vidas. Isso não é verdade”.
Perda da memória
Embora não pareça haver perda significativa de neurônios nos circuitos do hipocampo (estrutura situada profundamente, no meio do cérebro, crucial para a estruturação da memória), com a idade surgem deficiências funcionais nesses circuitos. Testes de aprendizado aplicados em roedores e primatas não humanos deixam claro existir redução na capacidade de reter informações, à medida que o animal envelhece.
Trabalhos recentes, empregando a melhor tecnologia disponível, confirmam a existência de fenômeno semelhante nos seres humanos. A conclusão é coerente com a impressão popular de que os velhos têm dificuldade progressiva para lembrar de fatos recentes, embora muitas vezes nos surpreendam pela lembrança detalhada de acontecimentos remotos.
Os estudos atuais mostram que há distinção clara entre o déficit associado ao envelhecimento “normal”, e aquele que representa manifestação inicial da doença de Alzheimer, por exemplo. A diferença mais importante é a de que as pessoas idosas saudáveis são capazes de reter novas informações, embora possam apresentar retardo para gravá-las na memória. Nos casos patológicos, em que ocorre perda substancial de neurônios, como vimos na doença de Alzheimer e demência senil, surge incapacidade progressiva e irreversível para memorizar informações recém-adquiridas.
Se não ocorre perda significante de neurônios no caso do envelhecimento “normal”, como se explicaria, então, a falta de memória de que tantas pessoas se queixam?
É provável que a perda de memória associada à maturidade seja consequente a um longo processo multifatorial:
1) O processo de aprendizado envolve circuitos de neurônios que se conectam a partir de diferentes centros cerebrais. Para aprender um caminho novo através das ruas de uma cidade, é preciso captar as imagens no lobo temporal, centro da visão, integrá-las com os circuitos de neurônios ligados à percepção tridimensional do espaço, à função coordenadora do cerebelo e com a circuitaria do lobo frontal, onde a informação será processada para se tornar consciente.
Os neurônios não estão ligados uns nos outros como os fios elétricos: suas terminações não se tocam, ao contrário, deixam um espaço livre microscópico, entre um axônio e outro, chamado sinapse. Na sinapse, são liberados íons e os mediadores químicos necessários para a condução do estímulo, que corre numa velocidade vertiginosa, medida em milissegundos.
A preservação desse mecanismo implica não apenas a estimulação adequada nas fases de desenvolvimento cerebral, como o uso continuado pelo resto da vida. A transmissão de estímulos nervosos envolve mediadores químicos liberados num dos terminais da sinapse e receptores que os captam na outra. É um processo que depende de treinamento para ser conservado. Quanto mais repetido for ele, maior o repertório que poderá ser gravado na memória.
O ato repetitivo explica por que velhos atores são capazes de memorizar textos enormes, enquanto pessoas muito mais jovens não conseguem guardar um simples recado telefônico.
2) É importante lembrar, que a perda de memória está muitas vezes ligada ao número de bits armazenados. Uma criança que conviva com trinta pessoas terá menor probabilidade de esquecer o rosto de uma delas, do que um adulto de esquecer um rosto entre milhares de outros.
No mundo moderno, boa parte das queixas de falta de memória das pessoas maduras está relacionada com o fluxo de informações. Calcula-se que o número de informações acumuladas no cérebro de um homem de 50 anos seja pelo menos três vezes maior do que o contido no cérebro de um rapaz de 25. Tal fato dá ideia da dificuldade que os neurocientistas encontram para desenvolver testes de avaliação de memória que possam ser aplicados nas diversas faixas etárias.
3) Mesmo sem morte de neurônios, a memória pode se deteriorar em razão de outras alterações neurológicas.
O grupo de A. Peters, da Universidade de Boston, estudando cérebros de macacos rhesus verificou que nos macacos mais velhos, a mielina (camada que envolve as terminações nervosas como a capa dos fios elétricos) apresentava sinais de degeneração não encontrados nos jovens. Quanto mais intensa a desmielinização encontrada, maior o déficit das funções cognitivas do animal. Os neurônios precisam estar bem encapados para funcionar direito.
Em 1995, L. Callahan demonstrou que com a idade pode ocorrer mudança na morfologia das sinapses (espaço livre entre os terminais de dois neurônios), alterando a condução do estímulo mesmo em neurônios aparentemente íntegros.
J. Morrison e colaboradores do Mount Sinai, em Nova York, mostraram que pequenas diminuições na concentração de receptores (moléculas que captam sinais químicos) existentes nas sinapses podem provocar deficiências importantes da memória com a idade.
O grupo de A. Arnsten, de Yale, demonstrou com elegância que não só essa perda de receptores, mas também a de neurotransmissores, como a dopamina e acetilcolina (moléculas que transmitem sinais entre neurônios), pode estar associada às dificuldades de memorização dos mais velhos.
4) O decréscimo na produção de estrógeno característico da menopausa interfere com os eventos neurológicos que conduzem às deficiências cognitivas e de memória (esse é um dos argumentos mais fortes dos defensores da reposição hormonal para as mulheres). No homem, a relevância dos hormônios nesses déficits, embora pouco clara, não deve ser menos importante.
A memória do futuro
O dogma de que os neurônios morrem a cada dia que passa parece abandonado na neurociência atual. Se essas células não são destruídas com o tempo, a deterioração progressiva da inteligência e da motricidade não é obrigatória na velhice.

A circuitaria de neurônios envolvida no mecanismo de memorização tem sido mapeada com rigor. As moléculas responsáveis pela transmissão e recepção de sinais entre neurônios começam a ser conhecidas e manipuladas. Os genes que codificam muitas delas já podem ser clonados e inseridos em bactérias-escravas para produção industrial. Em alguns anos, muitas deficiências cognitivas tradicionalmente associadas à idade poderão ser prevenidas, tratadas com eficácia, ou adiadas por 10 ou 20 anos. Quem sabe?

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